proprio dallo zio Stelios (direttore tecnico dell'AEK) che, viste le qualità, lo indicò alla dirigenza: il contratto, il primo da professionista per il giovane difensore, fu siglato il 16 giugno 2009 con scadenza nel 2012[4]. Il 28 febbraio 2009 fa il suo esordio in casa dell'Aris Salonicco, gara vinta dai padroni di casa per 2 a 1. A fine stagione totalizza 5 presenze tutte in campionato.

AEK Atene
Trasferitosi all'AEK Atene ha esordito contro l'AO Kavala il 13 marzo 2010, nella vittoria per 3-0.Ha segnato il suo primo gol da professionista contro i rivali dell'Olympiacos F.C. il 19 maggio 2010 al sesto minuto del primo tempo. Pochi minuti prima aveva subito un infortunio al volto causato da uno scontro di gioco con Konstantinos Mitroglou: uscito dal campo in pessime condizioni al diciassettesimo minuto, ha rifiutato di essere portato all'ospedale prima della fine della partita[6]. Il giorno seguente ha subìto un intervento chirurgico al volto durato tre ore, conclusosi con successo, nel quale gli sono state impiantate delle placche metalliche. Conclude la sua esperienza con l'Aek, totalizzando 84 presenze e 6 reti (comprese le due in Europa League).
Olympiakos
Il 3 luglio 2012 Manōlas diventa a titolo definitivo un giocatore dell'Olympiakos. Dopo due stagioni da titolare fisso con anche ottime prestazioni in UEFA Champions League, e dopo essersi messo in mostra con la propria selezione al Campionato mondiale di calcio 2014 in Brasile, viene ceduto nella sessione di mercato successiva alla manifestazione sportiva, dopo 74 presenze complessive e 6 gol (due dei quali in Champions League 2013-2014).
Roma
Il 26 agosto 2014 viene ufficializzato il suo acquisto da parte della Roma per 13 milioni di euro più due di bonus. Il calciatore firma un contratto di cinque anni e sceglie di indossare la maglia numero 44.Il 30 agosto fa il suo esordio ufficiale contro la Fiorentina, partita terminata con il successo dei giallorossi per 2 a 0.Ben presto diventa titolare inamovibile nella squadra di Rudi Garcia, anche grazie alle sue prestazioni positive.Conclude la stagione totalizzando 41 presenze.
L'annata seguente il debutto stagionale avviene il 22 agosto 2015 durante la gara contro l'Hellas Verona, partita terminata 1 a 1. Il 26 settembre, segna la sua prima rete stagionale contro il Carpi, nonché la sua prima rete in assoluto con la maglia della Roma, gara vinta dai giallorossi per 5 a 1.Conclude la seconda stagione con 45 presenze e 2 gol.
Nella terza stagione alla Roma contribuisce alla vittoria casalinga contro l'Inter andando a decidere la partita 2-1 con un colpo di testa su cross da calcio di punizione di Alessandro Florenzi propiziando l'autogol di Mauro Icardi. Ottiene quindi 45 presenze complessive.
Nella quarta stagione trova il gol in Champions League, il primo con la Roma nelle coppe, nella trasferta vittoriosa per 2-1 contro il Qarabağ.Torna inoltre al gol in Serie A dopo più di 1 anno, siglando una rete nella vittoria dei giallorossi per 4-2 contro la Fiorentina valida per la dodicesima giornata. Il 2 dicembre 2017 rinnova il proprio contratto con il club giallorosso fino al 30 giugno 2022.Il 9 marzo 2018 in occasione della vittoria casalinga (3-0) contro il Torino va a segno, dedicando il gol all'ex compagno Davide Astori, scomparso pochi giorni prima. Il 10 aprile, nel match di ritorno dei quarti di finale di Champions League, segna la rete del 3 a 0 definitivo all'Olimpico contro il Barcellona, ribaltando così la sconfitta subita al Camp Nou (4-1) e contribuendo alla conquista della semifinale continentale per la prima volta dal 1984.Il 6 marzo 2019, Manolas timbra la sua duecentesima presenza in maglia giallorossa, in occasione della gara persa 3-1 contro il Porto.
Nazionale
Dal 2009 al 2011 ha giocato per la nazionale greca Under-21, con cui ha ottenuto 5 presenze.
È stato inserito nella lista provvisoria dei convocati per il Campionato mondiale di calcio 2010 in Sudafrica.
Dal 2013 è nel giro della nazionale maggiore della Grecia. Convocato per la fase finale del mondiale del 2014,il 14 giugno 2014 fa il suo debutto contro la Colombia, nella gara persa per 3-0.Disputa un buon mondiale,raccogliendo 4 presenze da titolare.
Il 9 giugno 2017 viene alle mani con il compagno di squadra alla Roma Edin Džeko durante una partita di qualificazione al campionato del mondo 2018 tra Grecia e Bosnia ed Erzegovina.
Segna il primo gol in nazionale l'11 settembre 2018, nella partita di UEFA Nations League 2018-2019 persa per 2-1 in trasferta contro l'Ungheria.